系统性硬皮病是一种全身性结缔组织病，可影响多组织和多系统，出现多种多样的症状。
首先是雷诺氏现象，雷诺氏现象通常是硬皮病的第一个表现，主要累及手指，脚趾，耳朵的小动脉，表现为受冷时皮肤苍白，然后变紫，受暖后缓解，受影响的部位可以出现刺痛和疼痛。在严重的情况下，如果血液循环长期中断，可能会出现溃疡甚至坏疽。
第二，皮肤的变化。硬皮病的主要症状在皮肤，它的过程如下：通常凹陷疤痕首先出现在手上，然后手、面部皮肤开始变硬、变厚，手指可能肿胀、增厚，为硬化斑块，在身体的其他部分也会出现。有时候比如说出在胸部、背部都可能。头两三年，皮肤继续变厚，并且有浮肿的感觉，然后这个过程逐渐停止甚至消退，皮肤变软。随着病情的进展，皮肤失去弹性，变得闪亮。特别是在手指、脚趾和口的周围。最终在严重的情况下，手指可能会失去活动性，难以弯曲，手和脚可能因为皮肤紧绷而屈曲，不能伸直，可能有张口困难，其他的皮肤变化可能还会有毛细血管扩张、钙质沉着、皮肤色素沉着或者剥脱。
第三，胃肠道的症状。胃肠道症状取决于病变受累的范围。如果是上消化道受累，它可能会有反流性食管炎，胃灼烧感，吞咽困难；如果是下消化道受累，可能会出现便秘。如果是小肠的瘢痕很严重，可能会出现水样的腹泻。虽然下消化道受累是常见的，但是一般症状不常出现。其他还有肺部受累，肺部如果受到影响，会引起呼吸急促，会深吸气困难。肺部受累有两种可能，一种是肺间质纤维化，再一个是肺动脉高压，这两种都是比较严重的疾病。